強固な警備でガードされた外国の病院に、黒マントを羽織った怪しげな男・ブラック・ジャック（高橋一生）が現れた。法外な治療費と引き換えに、どんな手術も成功させる無免許の天才外科医だ。人目を忍んで彼を呼び出したのは日本の法務大臣・古川正文。実は、息子の古川駿斗が旅行中に危険ドラッグ運転で事故を起こし、あらゆる臓器が激しく損傷。今しがた発生したドナーから臓器をすべて移植し、駿斗の命を救ってほしいのだという。そんな古川に、ブラック・ジャックは「息子さんの命はいくらですか？」と尋ねた上で合意。極秘手術を引き受ける。

ほどなく日本へ戻ったブラック・ジャックは研修医・長谷川啓介と出会う。啓介は、服役中の友人・後藤一馬が自殺したと知らされるも納得がいかず、骨壺の中に入っていた“あるもの”を頼りに、ブラック・ジャックにたどり着いたのだ。だが、知らぬ存ぜぬの態度で啓介をあしらうブラック・ジャック。ますます一馬の死に疑念を募らせた啓介は、ブラック・ジャックにつきまとう。

そんなある日、ブラック・ジャックにサラリーマン・六実明夫から依頼が舞い込む。かつての美貌は跡形もなくなり、顔面が恐ろしく変形する奇病＝獅子面病に苦しむ妻・六実えみ子（松本まりか）を治療してほしいという。妻の“かわいい笑顔”を取り戻したいと必死に訴えつつも、提示された莫大な治療費には尻込みする明夫。そんな夫の姿を目の当たりにし、えみ子も治療を諦めようとする。だが、自らの見目形に複雑な思いを抱えるブラック・ジャックの助手・ピノコ（永尾柚乃）は、えみ子の秘めたる思いに共感。治療を引き受けようとしないブラック・ジャックに食ってかかる。直後、えみ子は以前から世話になっている医師・キリコ（石橋静河）に連絡を入れる。ところが何を隠そう、キリコは“安楽死”を秘密裏に請け負う人物。しかもブラック・ジャックの宿命的ライバルだった。